根据EPFL的一项研究，阻断ACMSD酶可以显著减少代谢性肝病造成的损害。

代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病（MASLD）——以前称为“非酒精性脂肪性肝病”——影响着全球约25%的人口。其严重的形式，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），可导致肝纤维化甚至肝衰竭。由于目前只有一种被批准的治疗方法，寻找MASLD和MASH的解决方案至关重要。

MASLD和MASH与肥胖、不良饮食和缺乏运动密切相关。这些情况会导致肝脏脂肪堆积，从而引起炎症和疤痕。随着时间的推移，这会发展为纤维化和肝硬化，导致严重的肝损伤。尽管它们很流行，但对于MASLD和MASH患者的治疗选择有限。

另一个问题是一种名为NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的分子水平降低，这种分子在许多细胞过程中起着关键作用，包括能量产生、DNA修复和炎症控制。在MASLD/MASH中，NAD+水平下降，这有助于肝损伤和疾病进展。恢复NAD+水平可能会阻止甚至逆转这种损害——问题是，怎么做？

由EPFL的Johan Auwerx领导的一组科学家现在已经证明，抑制一种叫做ACMSD的酶可能是答案。ACMSD （α-氨基-β-羧酸盐-ε-半醛脱羧酶）主要存在于肝脏和肾脏，参与分解氨基酸色氨酸和限制NAD+的产生。通过阻断ACMSD，研究人员发现他们可以增加肝脏中的NAD+水平，从而减少MASLD/MASH小鼠模型中的炎症、DNA损伤和纤维化。

研究人员使用了几种模型，包括啮齿动物的肝细胞和人类肝类器官——实验室培养的迷你肝脏。他们还给老鼠喂食西式高脂肪饮食，以模仿导致人类MASLD/MASH的条件。一旦疾病在小鼠身上发展，他们给它们一种名为TLC-065的ACMSD抑制剂，并测量其对肝功能和小鼠肝脏中NAD+水平的影响，以及对人类肝脏类器官的影响。

结果很有希望：抑制ACMSD显著提高了NAD+水平，特别是在肝脏中，ACMSD在能量代谢和防止DNA损伤中起着关键作用。NAD+的增加减少了炎症，逆转了治疗小鼠肝脏中的纤维化和DNA损伤。同时，他们还发现，抑制人类肝脏类器官中的ACMSD也能减少DNA损伤的标记物。

研究结果表明，阻断ACMSD可能是治疗MASLD和MASH的潜在新疗法。促进肝脏中NAD+的产生可以防止这些疾病造成的严重损害，减少进展为肝硬化的可能性。该方法还强调了肝脏疾病中代谢途径的重要性，并为ACMSD提供了药物开发的新靶点。

其他贡献者

• 辛辛那提儿童医院医疗中心
• 阿姆斯特丹联华电子
• 洛桑大学
• OrsoBio公司
• 大阪大学