今天最广泛使用的一些药物，包括青霉素，是通过一种称为表型筛选的过程发现的。使用这种方法，科学家们基本上是把药物扔到一个问题上——例如，当试图阻止细菌生长或修复细胞缺陷时——然后观察接下来会发生什么，而不必首先知道药物是如何起作用的。也许令人惊讶的是，历史数据表明，这种方法比那些更狭隘地关注特定分子靶点的研究更能产生批准的药物。

但许多科学家认为，正确地提出问题才是成功的真正关键。某些由单一突变引起的微生物感染或遗传疾病比癌症等复杂疾病更容易建立原型。这需要复杂的生物模型，而这些模型很难制造或获得。结果是可以测试的药物数量的瓶颈，因此表型筛选的有用性。

现在，由麻省理工学院Shalek实验室领导的一组科学家已经开发出一种很有前途的新方法来解决大规模应用表型筛选的困难。他们的方法允许研究人员同时使用多种药物来解决一个生物学问题，然后通过计算来反向计算出每种药物的单独效果。例如，当该团队将这种方法应用于胰腺癌和人类免疫细胞模型时，他们能够发现令人惊讶的新的生物学见解，同时还将成本和样品要求降低了几倍-一次解决了科学研究中的一些问题。

加州大学旧金山分校（University of California at San Francisco）的药物化学教授泽夫·加特纳（Zev Gartner）表示，这种新方法具有巨大的潜力。高德纳说：“我认为，如果有一种强烈的表现型让人感兴趣，这将是一种非常有效的方法。”

这项研究发表在10月8日的《自然生物技术》杂志上。该研究由艾薇·刘、瓦拉·卡坦、本杰明·米德、康纳·库默洛和麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）和健康创新中心主任亚历克斯·k·沙勒克领导，同时也是医学工程与科学研究所和化学系的j·w·基切弗教授。它得到了美国国立卫生研究院和比尔及梅林达·盖茨基金会的支持。

这是一种扩大规模的“疯狂”方式

过去十年的技术进步彻底改变了我们对单个细胞内部生活的理解，为更丰富的表型筛选奠定了基础。然而，许多挑战依然存在。

首先，生物学上具有代表性的模型，如类器官和初级组织，数量有限。信息量最大的测试，如单细胞RNA测序，也是昂贵、耗时和费力的。

麻省理工学院计算与系统生物学专业的博士生刘说，这就是为什么这个团队决定测试这个“大胆的，甚至是疯狂的想法”，把所有东西混合在一起。换句话说，他们选择将许多扰动——比如药物、化学分子或细胞产生的生物化合物——组合成一种混合物，然后试图破译它们各自的影响。

他们通过制造316种美国食品和药物管理局批准的药物的不同组合来测试他们的工作流程。“这是一个很高的标准：基本上是最坏的情况，”刘说。“由于已知每种药物都有强烈的效果，因此这些信号可能无法解开。”

这些随机组合从每池3到80种药物不等，每种药物都应用于实验室培养的细胞。然后，研究小组试图使用线性计算模型来了解单个药物的效果。

这是一次成功。与针对每种药物的传统测试相比，新方法产生了可比较的结果，成功地在每个池中找到最强的药物及其各自的效果，成本、样品和工作量都很小。

付诸实践

为了测试该方法在解决现实世界健康挑战方面的适用性，研究小组随后解决了两个问题，这两个问题在过去的表型筛查技术中是无法想象的。

第一个测试的重点是胰腺导管腺癌（PDAC），这是最致命的癌症之一。在PDAC中，许多类型的信号来自肿瘤环境中的周围细胞。这些信号可以影响肿瘤的进展和对治疗的反应。因此，研究小组想要找出最重要的因素。

利用他们的新方法将不同的信号并行汇集在一起，他们发现了几个令人惊讶的候选信号。“我们从来没有预料到我们的一些成功，”沙雷克说。其中包括两种以前被忽视的细胞因子，它们实际上可以预测PDAC患者在公共癌症数据集中的生存结果。

第二项测试考察了90种药物对调节免疫系统功能的影响。这些药物应用于新鲜的人体血细胞，其中包含不同类型免疫细胞的复杂混合物。利用他们的新方法和单细胞rna测序，研究小组不仅可以测试大量的药物库，还可以将药物对每种细胞的影响分离出来。这使研究小组能够了解每种药物如何在更复杂的组织中起作用，然后选择最适合的药物。

“我们可能会说T细胞有缺陷，所以我们要添加这种药物，但我们从来没有想过，这种药物会对组织中的所有其他细胞产生什么影响？”Shalek说。“我们现在有办法收集这些信息，这样我们就可以开始选择药物，以最大限度地发挥靶效应，最大限度地减少副作用。”

总之，这些实验也向Shalek表明，需要建立更好的工具和数据集，以对潜在的治疗方法进行假设。“我们看到的反应的复杂性和缺乏可预测性告诉我，在许多情况下，我们可能没有找到正确或最有效的药物，”Shalek说。

减少障碍，改善生活

虽然目前的压缩技术可以识别出影响最大的扰动，但仍然无法完美地解决每个扰动的影响。因此，研究小组建议将其作为一种补充，以支持额外的筛查。刘说：“传统的测试应该遵循最热门的测试。”

然而，重要的是，新的压缩框架大大减少了执行屏幕所需的输入样本数量、成本和人工。随着障碍的减少，它标志着理解不同细胞的复杂反应和为精准医疗建立新模型的一个令人兴奋的进步。

Shalek说：“这真的是一个令人难以置信的方法，它打开了我们可以做的事情，找到正确的目标，或正确的药物，用来改善病人的生活。”