代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)以前称为非酒精性脂肪性肝炎，是一种以肝脏瘢痕或纤维化为特征的炎症性疾病，逐渐损害肝功能。

它是肝硬化和肝癌的主要危险因素。由于治疗选择有限，MASH是美国肝脏移植的第二大原因，仅次于慢性丙型肝炎感染引起的肝硬化。

更好地了解驱动MASH的病理过程对于创造有效的治疗方法至关重要。在2024年8月19日发表在《美国国家科学院院刊》上的一篇新论文中，来自Sanford Burnham prebyys、加州大学圣地亚哥分校医学院和其他地方的一组科学家描述了患病肝细胞和巨噬细胞之间复杂的相互作用。巨噬细胞是一种白细胞，其作用包括杀死和清除有害细胞和病原体，并帮助促进正常愈合。

Debanjan Dhar博士是桑福德伯纳姆普雷比大学癌症基因组和表观遗传学项目的副教授，是这项研究的资深作者。David Brenner医学博士，Sanford Burnham Prebys公司总裁兼首席执行官，Christopher Glass医学博士，加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学教授，是通讯作者。苏拉迪帕特·甘古利博士是加州大学圣地亚哥分校和桑福德·伯纳姆·普雷比的博士后研究员，是第一作者。

研究人员发现，与MASH相关的巨噬细胞的异质性混合是不同的，这取决于疾病是进展还是消退。更重要的是，他们确定了特定的巨噬细胞亚群，这些巨噬细胞亚群对于解决MASH和肝纤维化至关重要，其中积累的疤痕组织损害了器官的功能或自我修复能力。这些纤维化带限制了血液流动，危及整个器官。

在MASH中，Kupffer细胞(一种存在于肝脏中的巨噬细胞)丢失并被四个不同的巨噬细胞亚群所取代。当疾病消退时，也就是说，症状或严重程度正在下降，两个脂质相关的巨噬细胞亚群占主导地位，并表达TREM2，一种调节细胞存活、增殖和抗炎反应的细胞受体。”

“当TREM2+巨噬细胞存在时，MASH会发生退化。它们不仅限制了mash纤维化的进展，而且有效地减缓了它并减少了炎症。TREM2+巨噬细胞的缺失使疾病得以发展。”

在早期和中度阶段，MASH通常不会产生明显的症状，这也是它在美国达到流行病比例的部分原因。美国肝脏基金会估计，有8000到1亿美国人患有脂肪性肝病，未经诊断和治疗，发展为非酒精性脂肪性肝炎、MASH、肝硬化、肝癌和死亡，通常伴有其他疾病，如肥胖。

据估计，美国成年人中有1.5%至6.5%的人患有MASH。大约24%的成年人患有与代谢功能障碍相关的脂肪变性脂肪肝，这是MASH、肝硬化和更糟情况的起点。

Dhar说:“我们的研究结果表明，表达TREM2和TREM2的脂质相关巨噬细胞对于更多液体相关巨噬细胞的出现及其修复功能都是必需的。”

“作为一种保护机制，疤痕组织的有效降解是由TREM2介导的，缺乏TREM2+巨噬细胞不仅会破坏肝脏去除纤维化组织的能力，还会损害整个免疫反应和愈合过程。”

展望未来，科学家们说TREM2激动剂——一种模仿TREM2功能的药物或物质——可能对MASH/纤维化治疗有益，并有助于促进正在接受生活方式改变、减肥或减肥手术的患者的MASH和纤维化消退。

Glass说:“目前只有一种治疗MASH的方法被批准，而且是在今年早些时候批准的。”“任何扩大临床选择，使患者受益的机会都需要彻底追求，因为肝病在这个国家——以及世界各地——只会变得更糟。”

该研究的其他作者包括Sara Brin Rosenthal、Kei Ishizuka、Theresa V. Rohm、Naser Khader、Sebastiano Archilei、Jerrold M. Olefsky、Ariel E. Feldstein、Tatiana Kisseleva和Rohit Loomba，他们都来自加州大学圣地亚哥分校;来自加州大学圣地亚哥分校和辛辛那提儿童医院医疗中心的Ty D. Troutman，以及来自圣地亚哥杨森研发公司的德国人Aleman Muench, Yasuyo Sano和Pejman Soroosh。

本研究得到了美国国立卫生研究院授予博士(R01DK137061, R01DK133930)、Altman临床与转化研究所(ACTRI - KL2TR001444)和圣地亚哥消化疾病研究中心(NIH DK120515)的资助。该研究得到了ACTRI的部分支持(NIH UL1TR001442)。T.K.获得NIH资助项目DK099205、AA028550、DK101737、AA011999、DK120515、AA029019、DK091183;C.K.G由NIH授予DK091183和HL147835。T.D.T.由美国国立卫生研究院拨款P30DK063491、T32DK007044、P30DK078392、美国肝病研究协会(PNC23-216751)和辛辛那提儿童研究基金会炎症与耐受性中心支持。rl .获得了NCATS (5UL1TR001442)、NIDDK (U01DK061734、U01DK130190、R01DK106419、R01DK121378、R01DK124318、P30DK120515)、NHLBI (P01HL147835)、John C. Martin Foundation (RP124)的资助。J.M.O得到糖尿病研究中心(P30DK063491)和Horton JPI MRA:肥胖症及其代谢并发症(20175015)的支持。A.E.F由NIH拨款R01DK113592支持。tv.r由瑞士国家科学基金会(P2BSP3_200177)和Larry L. Hillblom基金会(2023-D-012-FEL)资助。

该研究的DOI是10.1073/pnas.2405746121